辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)经过40年的发展,取得了长足的进步。近年来ART妊娠率得到了很大的提高,但抱婴回家率一直是大家的关注点。目前研究认为胚胎着床失败及妊娠丢失的原因复杂,可能与胚胎的体外培养环境和子宫内膜环境、胚胎发育潜能、内分泌因素、免疫学及遗传学等诸多因素相关。但越来越多的研究显示遗传学因素在反复胚胎种植失败及早期妊娠丢失中扮演了重要的角色。对于不孕不育夫妇而言,遗传学检测尤为必要。

统计数据显示不孕不育夫妇占已婚夫妇的10%左右。普通人群中染色体异常所占比例为0.37%~1.86%，而在不孕不育症人群中则高达3.95%~14.30%。我国出生缺陷率高达5.6%，其中染色体畸变导致的出生缺陷在部分地区高达30%。

正常人体染色体共23对46条，如果染色体的数量出现了增多或减少的情况，我们就称之为染色体数目异常。染色体数目异常是由于人体在细胞有丝分裂或减数分裂过程中因分裂受阻或分配不均而形成的。性染色体数目异常时表现为生殖系统结构和功能的异常，导致卵巢或者睾丸发育异常，最终导致不孕。染色体病具体包括染色体数目和结构异常、大片段缺失/重复及致病性基因组拷贝数变异（pathohenic copy number variations, pCNVs）。

【 常见的性染色体异常疾病 】

1、Turner综合征

Turner综合征又称为先天性卵巢发育不全或者性腺发育不全综合征，是一种较为常见的因X染色体数量和结构缺失所导致的疾病，是女性性器官发育不全的主要原因之一。该病在女性中的发病率约为1/2500，占原发闭经患者的1/3。1938年美国的Dr. Henry H. Turner首次报道这一疾病，故以此命名。

Turner综合征患者染色体有6种核型：单体型、嵌合体型、X等臂型、X部分缺失型、Y染色体型。45,X0单体型是最常见的核型，约占全部患者的30%。因为缺少一条X染色体，在胚胎时期该型胎儿的卵巢组织即发生大部分纤维化，且大量卵母细胞发生退化，因此雌二醇浓度明显低于正常人，低浓度性腺激素可解除垂体促性腺激素的负反馈抑制作用，从而导致FSH浓度明显高于正常女性。表现为原发性闭经，第二性征不发育等临床症状。嵌合体包括45,X/46,XX，45,X/47,XXX，45,X/47,XXX/46,XX。嵌合型患者临床症状各异，其轻重程度主要取决于正常染色体核型与异常染色体核型所占的比例，其中，异常染色体核型所占比例越高，临床症状则越重。Turner综合征患者若能早期发现，可采取激素替代治疗，促进第二性征的发育，提高生活质量，但一般不能生育。

2、超雌综合征

超雌综合征（Triple X syndrome）较正常女性多出一条X染色体，核型为47,XXX。Jacobs等首先在1959年描述了3条X染色体的女性,并称之为超雌综合征(与47,XYY超雄综合征相对应)，这是一种女性较常见的性染色体异常综合征，在女性中的发生率为0.73～1.00/1000。

超雌综合征发病机制为减数分裂过程中性染色体不分离所致。超雌综合征患者在生殖方面的异常表现主要为月经周期不规则，月经稀发，幼稚子宫，卵巢结构不清。超雌综合征70%的病例第二性征发育正常并可生育，30%的病例卵巢功能低下，原发或继发闭经，最终导致生育力受损。

不孕症在育龄夫妇中的发生率约为10-15%，其中由男性因素所致的约30-50%。约50% 的男性不育与遗传因素有关，包括细胞遗传学水平的染色体畸变和分子遗传学水平的基因异常。染色体畸变的类型主要包括，47,XXY及其嵌合体、47,XYY综合征、Y染色体的结构畸变，性染色体与常染色体间的相互易位、常染色体的间的相互易位、罗氏易位等类型。

【 男性不育中常见的性染色体数目异常 】

1、克氏综合征

Klinefelter综合征（klinefelter's syndrome），又称先天性睾丸发育不全综合征，是男性最常见的性染色体数目异常引起的综合征，发病率约为1/500～ 1/800。1942年，由Klinefelter首次报道了该类患者。

克氏综合征患者较正常男性多出一条X染色体，核型有47,XXY，46,XY/47,XXY，45,X/46,XY/47,XXY，46,XX/47,XXY等核型，最为常见的核型为47,XXY，约占克氏综合征的80%-90%。

克氏综合征患者临床表现为身材高大，胡须及阴毛稀少，睾酮低，FSH、LH增高，不育。大部分克氏综合征患者伴有无精子症，少数患者精液中可见精子或在睾丸活检组织中发现精子。

2、超雄综合征

超雄综合征是性染色体非整倍体中的一种类型，比正常男性多出一条Y染色体，核型为47,XYY，由Sandeberg于1961年首次报道。该病发病率约为1.5/10000。超雄综合征患者身材高大，第二性征和正常男性一样，偶尔可见隐睾和尿道下裂等，部分患者睾丸发育不良并有精子形成障碍和生育力下降，血睾酮含量正常，FSH与LH轻度上升，大多数超雄综合征患者可以正常生育。

本病成因主要是父亲精子形成时第二次减数分裂Y染色体未产生分离所致。47,XYY综合征男性理论上应产生46,XX，46,XY，47,XXY，47,XYY的子代，子代染色体异常率为50%。但实际上临床发现染色体异常的子代发生少有报道，通常只有1%甚至更低。尽管如此，即使47，XYY男性可有生育力，但产前诊断仍然是必须的，以利后代优生。

【 染色体结构异常 】

染色体结构异常多见于常染色体，常见的染色体结构异常有倒位，易位，环状染色体。夫妇染色体结构异常可导致胚胎染色体结构异常，是流产或死胎的重要原因。

1、倒位（inv）

染色体倒位（inversion）是指发生两次断裂染色体片段倒转180度后重新连接而产生的染色体结构畸变，分为臂内和臂间倒位。染色体倒位是染色体结构畸变的一种。

对于其遗传效应，目前争议较多。倒位携带者，可以形成不同类型的4种胚胎，其中1种为正常染色体胚胎，1种为倒位染色体的携带者胚胎，其余2种为部分单体和三体的异常染色体胚胎。

目前世界上报道的臂间倒位有214种，以9号染色体臂间倒位最为常见，在人群中的发生率高达1.0%。一般认为9号染色体臂间倒位若涉及的区带属于异染色质区（p12和q13-21.1之内），则属正常多态变异，不会对表型造成影响。如果9号染色体断裂点位于p12和q13-21.1之外时会导致自然流产、不孕不育或者少、弱精等临床表现。

2、易位

染色体易位（translocation）是由于两条染色体同时发生一次断裂，形成两条结构重排的染色体。常见的易位类型包括相互易位、整臂易位、（特殊类型为罗伯逊易位）、插入易位。不孕患者中常见的为平衡易位和罗伯逊易位。相互易位（reciprocal translocation）两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体（derivation chromosome）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位。平衡易位时，患者表型正常，但在形成生殖细胞减数分裂时，形成18种配子，其中仅有一种配子是正常的，与正常配子受精后可发育成正常胎儿；一种配子是平衡的与正常配子结合，产生平衡易位携带者，其表型正常，其余16 种配子都是不平衡的与正常配子形成合子，大部分将形成单体或部分单体，三体或部分三体不能存活，所以造成流产或死胎。

罗伯逊易位（Robertsonian translocation）又称着丝粒融合（centric fusion）近端着丝粒染色体的一种易位形式：当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。在新生活婴中的发生率为1/100。

非同源罗伯逊易位携带者的后代有2/3的可能性为三体型或单体型患者，有1/6的可能性是携带者，1/6的可能性为正常者。同源罗伯逊易位携带者的遗传同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成2条独立的染色体而形成带有23条正常的配子，产生正常的后代。